A’60-as években még főként rövidfilmeket készített, melyekben már alkalmazta a rá jellemző osztott képernyőt. Pályafutására hatással volt Jean-Luc Godard és Alfred Hirchcock munkássága is. Első igazi thrillerje a Nővérek volt, amit 1972-ben készített.
Fotó: iStock.com/Andrea Raffin
1975-ben kapta első Oscar-jelölését A paradicsom fantomja című, egy évvel korábban forgatott, az Operaház fantomjának egy vidámabb, zenés változatáért. A Carrie (1976) volt azonban De Palma első olyan alkotása, amely valóban kiugró kasszasikernek bizonyult, és mellesleg az első film volt, ami egy Stephen King-regény alapján készült.A Gyilkossághoz öltözve című 1980-as krimijét ismét Hitchcock ihlette, ez lett a legjobb munkáinak egyike.
A nem túl sikeres filmjei közé tartozik az 1983-ban készült A sebhelyesarcú alkotás, melynek forgatókönyvírója Oliver Stone volt.A főszereplők Al Pacino, Steven Bauer, Mary Elisabeth Mastrantonio és Michelle Pfeiffer. A filmet 3 Golden Globe-jelölés mellett Arany Málna-díjra is jelölték 1984-ben.A filmet a 20. évfordulóra újra elő akarta venni a stúdió, de a rendező nem egyezett bele, hogy a betétdalokat lecseréljék. Brian de Palma a Hollywoodi Fenegyerekek csoport tagja, amely az amerikai új hullám második vonulataként vált ismertté és Francis Ford Coppola, Martin Scorsese, Steven Spielberg társaságában veszik át a vezető szerepet a Hollywoodi álomgyárban.
Legújabb filmjének, a 2019-es Dominó című bosszúthrillerjének forgatását gyűlölte a korábbi fenegyerek, egy nyilatkozatában rémes élménynek titulálta. Brian de Palma azt is megjegyezte, hogy ez volt az első és egyben az utolsó dán koprodukcióban készült filmje. A Dominót egyébként májusban kezdték el vetíteni a mozikban.
